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인유두종바이러스검사(HPV)

[진료과] 산부인과       [관련 신체기관]


자궁경부암은 전세계 여성들에게 높은 발생률과 사망률 면에서 심각한 질병이라는 사실은 누구나 알고 있다. 단지 다른 악성종양과 달리 자궁경부암이 원인이 있다는 사실과 전암 단계를 거쳐서 침윤암으로 진행된다는 것, 조기 진단을 할 수 있는 여유가 있을 정도로 전암 단계가 비교적 길다는 것, 검체 채취가 쉬운 부위에 있다는 점은 조기 진단과 예방을 고려할 때 그나마 다행이다. 이러한 장점으로 지난 60년간 자궁경부암 선별검사인 자궁경부세포진검사(Pap smear)로 말기 자궁경부암의 발생 빈도를 감소시키고, 조기 발견으로 인해 치료율도 높일 수 있었다. 하지만 세포진검사 자체가 위음성률이 높다는 문제로 세포진 검사보다 민감도가 높고 객관적인 검진 방법을 모색하여 왔으며, 인유두종바이러스(HPV)가 자궁경부암의 주요 원인이라는 점에서 착안한 HPV DNA test 가 도입되면서 이젠 전세계적으로 보편화된 진단 방법으로 자리잡게 되었고, 한 걸음 나아가 바이러스의 백신 개발로 암을 예방할 수 있다는 희망을 갖게 되었다. 이에 몇가지 의문점을 기준으로 문답형식을 통해 이해를 돕고자 한다. 


자궁경부암을 진단하는데 왜 바이러스를 검사하는가?

세포학적 선별검사인 자궁경부세포진검사(Pap smear)는 1943년 Papanicolaou와 Traut에 의해 도입되어 자궁경부암의 유병율과 사망률을 낮추는데 크게 기여하여 왔다. 일찍이 검사방법을 도입했던 미국의 경우 50 년간 자궁경부암 발생율을 60% 이상 감소시키는 놀라운 결과를 보였고 여러나라에서 비슷한 결과를 발표하였다. 이렇듯 세포진검사가 자궁경부암의 위험을 줄이는데 공헌한 이유는 다른 암 진단법과 달리 시행 과정이 간단하고 편하기 때문이다. 하지만 판독이 주관적일 수 있고 검체 채취 과정이나 판독, 저장등의 오류로 인해 위음성율이 높다는 단점이 있어 자궁경부암 발생률 감소에 한계를 보이게 되었다. 10-50% 에 이르는 위 음성률은 새로운 방법을 모색하는 노력으로 이어졌고 세포진검사를 변형시킨 liquid based cytology와 automatic cytologic screening system 이 개발되어 정확도를 높이는 반면 자궁경부암을 일으키는 원인으로 지적된 바이러스를 검출하는 HPV DNA test 등의 부수적 검진 방법으로 암을 예상하는 단계에 까지 이르렀다. 


그러면 인유두종바이러스란 어떤 것인가?

인유두종바이러스는 1977년 독일인 의사 zur Hausen이 최초로 자궁경부암의 원인으로 생각하였으며 분자 생물학적 방법을 도입하면서 바이러스가 자궁경부암에 영향을 준다는 사실에 더욱 비중을 두게 되었다. 형태학적으로 이중원형나선핵형(DNA)구조로서 기능적으로 transcription, gene regulation에 관여하는 early (E) region과 바이러스 capside protein을 code하는 late (L) region, E region과 L region 사이에 long control region (LCR)또는 upper regulatory region (URR) 이라고 불려지는 noncoding region을 가지고 있는 55 nm 직경의 DNA 바이러스로, 20면체의 단백질이 노출(naked icosahedral capsid)된 상태로 존재한다. 여기 껍질을 형성하는 단백물질의 일부가 다양한 과정을 거쳐 모세포의 기형과 궁극적으론 암 유발을 일으킨다. 

인유두종바이러스는 현재까지 약 100 여종의 서로 다른 유전형(genotype)이 알려졌는데, 그 중 약 40여종이 항문-생식기 (anogenital organ)에 관여하는 것으로 보인다. 특히 자궁경부암에 관여하는 아형은 16가지 정도로 16, 18 아형이 가장 강력한 암 유발 바이러스가 된다. 외국과 마찬가지로 한국도 자궁경부암 환자에서 HPV 16, 18 이 많이 보이고 있다.


HPV 감염은 누구에게 발생하는가?

HPV 감염은 전세계적으로 분포하며 지역적인 차이가 있는데, 자궁경부세포가 정상인 여성에서 HPV 감염률은 전세계적으로 10% 전후이며, 아프리카가 전반적으로 높은데 짐바브웨의 경우 40% 전후나 된다. 국내에서는 2003년 신 등에 의하면 유병률이 8.5%로 젊은 연령층에서 더욱 높고 나이가 많아짐에 따라 감소하며 성 종사자, 면역결핍 여성에서 감염률이 높다. 일단 감염이 되었던 여성은 감염 후 1년이면 70%, 2년이면 91%가 사라지는데 이는 주로 세포매개성면역반응(cell-mediated immune response)에 의하여 이루어 지며, 대상자의 17%는 새로운 HPV 감염이 발생하는 문제가 있다. 

성생활이 활발한 남성과 여성의 약 과반수가 감염되고, 여성의 50세까지 약 80% 가 한번쯤 HPV에 감염되는 것으로 추정되며, 감염된 대부분의 여성은 면역 방어 기전에 의하여 자연 소실을 보이지만 일부는 지속적 감염과 악성화의 과정을 거치게 된다.


자궁경부암과 HPV 감염의 관련은?

정상 자궁경부 세포진을 보이던 여성이 고위험 HPV 감염과 함께 이형세포가 형성되고 수년에서 수십년의 오랜 기간을 거쳐 침윤성 자궁경부암까지 될 수 있다는 가설을 아래와 같이 도식으로 나타내고 있다. 이때 저위험아형 바이러스에 감염된 경우 이형세포에서 끝나지만 고위험아형 바이러스에 감염된 여성은 향후 자궁경부암으로 갈 가능성이 큰 것으로 보고된다. 역으로 자궁경부암에 걸린 여성의 HPV DNA 검출률은 99.7%로 대부분의 자궁경부암환자가 HPV 감염이 있음을 보여주고 있다. 바이러스 감염이 암으로 이어지는 이유는 자궁경부 세포의 특이 구조 때문인데, 기존의 원주세포(columnar cell)에서 편평세포(squamous cell)로의 변형이 이루어지는 중간층 (transformation zone)이 존재하여 HPV 가 쉽게 침투할 수 있기 때문이다.

Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: Defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:352?362.


그럼, HPV 검출법이 기존의 세포진검사를 대처할 수 있는가?

많은 연구에서 HPV 검사가 세포진 검사보다 유의하게 높은 민감도를 보였으나, 특이도는 세포진검사보다 낮았다. 이와 같이 HPV 검출법이 세포진 검사를 대신할 수는 없지만 선별검사로써 세포진검사와 HPV 검사를 병행하였을 때 민감도가 증가한다는 보고는 많이 있다. 더욱이 음성 예측율 (negative predictive value) 상승 또한 기대할 수 있다.


바이러스와 관련하여 선진국에서는 어떠한 일을 하고 있는가?

이미 미국과 같은 선진국에서는 학회와 국가 차원에서 바이러스 검출법을 지원하고 있다. 2002년 11월에 미국암학회 (American Cancer Society)에서는 HPV가 자궁경부암 발생의 원인으로 생각하고 30세 이상 여성은 HPV 검출법을 세포진 검사와 병행할 것을 권장하는 가이드라인을 제정 발표한 바 있으며, American College of Obstetrics & Gynecology (ACOG)를 통해 Hybrid capture II HPV DNA 검사를 선별검사로 자궁경부 세포진 검사와 병행할 것을 권장하는 가이드라인이 발표되었다. 다음해 4월엔 미국 식품의약품안전청 (FDA)에서 30세 이상의 여성에서 세포진 검사와 HPV 검사를 자궁경부암의 선별검사로서 승인하였으며, 여러 의학회와 의료진들에 의해 HPV 검사의 지침이 발표되었다.


원인이 바이러스라면 독감과 같이 암을 예방하는 백신이 가능한가?

암의 예방이라는 꿈 같은 이야기가 진행중인 HPV 백신으로 인해 현실로 다가서고 있다. 현재 추진중인 백신은 크게 두가지다. 미국 머크사가 FDA의 승인을 받은 ‘가다실’이란 이름의 백신으로 HPV 아형 네가지에 대한 감염을 예방하며, 9세에서 26세까지의 여성을 대상으로 승인 받았다.이 백신은 HPV 아형 16 과 18번에 100% 예방효과를 보이며, 양성 자궁경부이형증이나 콘딜로마의 원인이 되는 HPV 아형 6과 11번도 효과적으로 예방한다고 보고하고 있다. 하지만 접종 당시 이미 HPV에 감염된 여성에는 예방효과가 없다고 한다.또 하나는 다국적 기업인 글락소스미스클라인(GSK)이 개발중인 ‘서바릭스’ 라는 백신이다. 이는 HPV 아형 16과 18번을 예방하는 것으로 알려져 있다.국내에 아직 들어오진 가다실과 함께 향후 자궁경부암 예방에 큰 역할을 할 것으로 기대된다.


선진국의 경우 백신을 어떠한 방법으로 사용하는가?

최근 대표적인 HPV 백신 사용 지침의 예 (The American Cancer Society, 2007) 

- HPV 백신은 11, 12 세 여아에 요구된다.

- 최소 9세 여아까지 의미가 있다. 

- 적정 나이에 면역요법을 사용하지 못했거나 완전한 면역을 위해서 13세-18세까지 추적 백신이 가능하다.

- 19세-26세 여성의 경우 백신의 효과는 아직 충분치 않으며, 이 시기의 백신은 여성의 건강상태, 감염의 위험도와 백신의 이득을 고려하여 결정한다.

- 면역요법은 실질적으로 성경험이 있기 전이 좋으며, 성상대자가 많을수록 득이 없다. 

- 백신요법은 26세 이상 여성에게는 추천되지 않는다.

- 자궁경부이형증,자궁경부암 추적검사는 면역여부와 상관없이 ACS early detection guidelines에 따라 지속적으로 이루어져야 한다. 

                                 

궁극적으로 HPV 백신은 누가 언제 맞아야 할까? 

미국에서는 9세에서 26세까지의 여성을 대상으로 승인 받았고 각국의 상황에 따라 다른 조건으로 사용할 수 있다.‘가다실’의 가장 적정 연령은 15세로 말하고 있으며, 성접촉이 없는 상태가 가장 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. 국내는 미국과 같은 승인 조건으로 들어와 있으며 일부 남성에게도 승인되었다. 외국의 몇몇 국가에서도 남성에게 투여되고 있다. 


백신이 과연 어떤 효과를 주는가? 

미국 머크사가 FDA의 승인을 받은 ’가다실’이란 이름의 백신은 그 하나로 HPV 아형 네가지에 대한 감염을 예방하며 HPV 아형 16 과 18번에 100% 예방효과를 보고한다. HPV 아형 16 과 18번에 대한 예방효과는 위에서 말했듯이 자궁경부암을 예방하는 작용을 할 것으로 기대하고 있다. 악성 종양에서 뿐 아니라 양성 자궁경부이형증이나 콘딜로마의 원인이 되는 HPV 아형 6과 11번도 효과적으로 예방한다고 한다.


한번 투여로 효과는 얼마나 지속되나? 

1번 투여 후 2달째 6달째, 모두 3번의 사용으로 접종은 끝난다. 항체가 생기면 바로 없어지지 않고 지속되기 때문에 반드시 재 접종을 필요로 하지는 않는다. 시간이 지날수록 항체 감소로 면역력이 약해져 최고 3년마다 추가 접종을 권하는 보고도 있다. 하지만 감염이 암으로 진행되는데까지 걸리는 시간은 수년에서 수십년이 걸리고, HPV 백신은 자궁경부암을 예방하는 것이 주요 목적이므로 어린 나이에 국한된 접종이 의미가 있다. 


중년여성의 HPV 감염은 흔한 것으로 알려져 있는데, 중년엔 백신이 필요 없는가? 

HPV는 주로 성접촉을 통해 감염되는 것으로 감염이 없는 상태에서 백신이 의미가 있기 때문에 혼전 접종을 권하고 있다. 미국 및 유럽과 마찬가지로 한국도 HPV 16, 18이 가장 많아 그 필요성이 더하다 하겠다. 지금 나온 백신의 적응범위는 오랜 임상연구를 토대로 결정된 것이다. 하지만 이외의 경우가 효과가 없다고는 입증하지 않은 상태며, 현재 여러 기관에서 임상연구를 시행 중 이므로 향후 결과에 따라 적응증이 달라질 수 있다. 


남자들도 자궁경부암 백신을 맞는다는데 정말인가?

남성들에게도 HPV는 감염될 수 있다. 대부분 콘딜로마와 같은 성병 형태로 성기에 발생하며, 항문이나 인후두에도 발생된다. 이러한 질병을 예방하는 차원에서 사용할 수 있겠다. 또한 감염된 남성이 여성들에게 바이러스를 옮길 수 있다는 점에서 남성에게 사용을 고려할 수 있다. 이런 관점에서 볼 때 30% 정도의 효과를 보고하고 있으며, 비용대비 권할 수 없다는 의견이 있다. 하지만 순수한 질병 예방 차원에서 생각한다면 여성에게 옮길 기회를 줄인다는 의미에서 남성들에게 사용할 수도 있겠다. 


접종 전 미리 감염여부를 확인하여야 하나? 

물론 바이러스에 아직 감염되어 있지 않은 여성이 더 효과적이라는 것은 알려져 있다. 하지만 감염 확인은 필요 없다는게 학계의 권고사항이다. 백신은 일반적으로 복합 아형에 대한 작용이며 이외의 부수적인 아형에 대한 면역이 함께 증가하기 때문에 한가지에 감염되었더라도 효과는 떨어지지만 전반적인 효과는 존재하는 것이다.  또 한가지 중요한 사실은 백신을 맞은 이후라도 암 정기검사는 하여야 한다는 것이다.